Podpisy genów stromalnych w chłoniakach wielkokomórkowych czesc 4

Panel B pokazuje oparty na ekspresji genów czynnik predykcyjny przeżycia u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B traktowanych R-CHOP. Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia wolnego od progresji (po lewej) i przeżycia całkowitego (po prawej) oparte są na modelu wielowymiarowym pochodzącym z sygnatur ekspresji genów centrum kiełkowego B, zrębu-1 i zrębu-2. Wyniki oceny predykcji przeżycia pochodzące z tego modelu zostały wykorzystane do uszeregowania przypadków chłoniaka, które następnie zostały podzielone na grupy kwartylowe, jak wskazano. R-CHOP oznacza rytuksymab plus chemioterapię skojarzoną z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem. Profilowaliśmy ekspresję genową w 414 próbkach biopsji wstępnej od pacjentów z nowo zdiagnozowanym rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, w tym grupą treningową 181 pacjentów leczonych CHOP lub samą chemioterapią podobną do CHOP oraz grupą 233 pacjentów leczonych podobną chemioterapią plus rituximab. W tej kohorcie R-CHOP (tabela 1) pacjenci z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B zarodkowym-B mieli wyższy wskaźnik przeżycia całkowitego i bez progresji niż osoby z aktywowanym B-komórkowym chłoniak komórkowy (Figura 1A). Trzy sygnatury ekspresji genów, które przewidywały przeżycie w grupie treningowej CHOP4 – nazywane komórką B zarodka-centrum, węzłem chłonnym i proliferacją – były istotnie związane z wynikiem w drugiej kohorcie pacjentów leczonych CHOP (z MMMLNP) 13 oraz w kohorcie R-CHOP (Ryc. i Ryc. 2 w Dodatku Uzupełniającym). Natomiast sygnatura MHC klasy II nie była związana z przeżyciem w kohorcie R-CHOP (Ryc. 1, 2 i 3 w Dodatku Uzupełniającym). Z tych czterech sygnatur, optymalny model przeżycia dla R-CHOP połączył sygnatury komórek B zarodkowej i węzłów chłonnych (Figura 4A w Dodatku Uzupełniającym). Ponieważ ta ostatnia sygnatura odzwierciedla mikrośrodowisko guza (patrz poniżej), nazywamy to stromalną-1 .
Następnie odkryliśmy nową sygnaturę, która dodała do prognostycznego znaczenia modelu dwuwymiarowego dla grupy szkoleniowej CHOP; ten podpis nazywamy stromalem-2 z racji jego związku z mikrośrodowiskiem nowotworu. Sygnatura zrębu-2 dodawana do przewidywanej istotności modelu przeżycia dla kohorty R-CHOP (P <0,001) i dla kohorty MMMLNP CHOP (P = 0,002) .13 Wynikowy trywialny model był silnie związany z całością i 3- rok przeżycia bez progresji jako zmienna ciągła w kohorcie R-CHOP (P <0,001). Każda sygnatura dodana do predykcyjnej istotności modelu, z sygnaturą centrum zarodkowego B i zrębu-1 związaną ze zwiększonym przeżyciem i sygnaturą zrębu-2 powiązaną ze zmniejszonym czasem przeżycia (Tabela 2 w dodatkowym dodatku). Wynik punktowy przeżycia uzyskany za pomocą tego modelu był związany ze wzrostem względnego ryzyka zgonu wynoszącym 2,76 (przedział ufności 95%, 1,90 do 3,90) na jednostkę przyrostu wyniku, który wahał się ponad 3,58 jednostek i miał standardowe odchylenie 0,76 w kohorcie R-CHOP. Wyniki modelu zostały użyte do podzielenia kohorty R-CHOP na kwartyle o 3-letnich całkowitych wskaźnikach przeżywalności 89%, 82%, 74% i 48% i 3-letnich wskaźnikach przeżycia bez progresji wynoszącej 84%, 69%, 61 % i 33% (rysunek 1B).
W połączeniu z międzynarodowym wskaźnikiem prognostycznym (IPI) 15 model oparty na ekspresji genów dodano do siły predykcyjnej IPI (P <0,001), a IPI dodano do siły predykcyjnej modelu opartego na ekspresji genu ( P = 0,0033), co sugeruje, że na przetrwanie w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B wpływają zarówno zmienne kliniczne, jak i cechy biologiczne chłoniaka (Figura 4B i 5 w Dodatku Uzupełniającym).
Biologiczna podstawa do podpisów prognostycznych
Rysunek 2
[przypisy: dentysta Kraków, implanty Warszawa, dentysta olsztyn ]