Podpisy genów stromalnych w chłoniakach wielkokomórkowych ad 8

Sygnatura zrębu-1 zawiera geny, które są skoordynowane w wielu prawidłowych tkankach mezenchymalnych, z których większość koduje białka, które tworzą lub modyfikują macierz pozakomórkową. Jeden składnik sygnatury zrębu-1, fibronektyna, był zlokalizowany do włóknistych nici insynuowanych pomiędzy złośliwymi komórkami chłoniaka, co sugeruje, że ta sygnatura odzwierciedla charakter zwłóknienia wielu rozlanych chłoniaków o dużych limfocytach B. Kluczem do tej reakcji zwłóknienia może być inny składnik sygnatury zrębu-1, CTGF, który uczestniczy w wielu reakcjach i chorobach zwłóknieniowych. CTGF także promuje wzrost guza i przerzuty nowotworów nabłonkowych Inną charakterystyczną cechą guzów z wysoką ekspresją sygnatury zrębu-1 była infiltracja przez komórki linii mieloidowej. Różne komórki tej linii zostały zaangażowane w patogenezę raków nabłonkowych, w tym makrofagów związanych z guzem, komórek supresorowych pochodzących z mieloidów i monocytów eksprymujących Tie2. W modelach zwierzęcych, komórki te promują inwazję komórek nowotworowych przez wydzielanie metaloproteinaz macierzy, takich jak jako MMP9 (Figura 4B), tłumić odpowiedzi immunologiczne komórek T i inicjować angiogenezę.
Sygnatura zrębu-2 może być przełącznikiem angiogenezy , w którym postępowi przerostowej zmiany chorobowej do całkowicie złośliwego guza towarzyszy tworzenie nowych naczyń krwionośnych.24 Obserwowaliśmy rozlane chłoniaki z dużych limfocytów B o wysokiej względnej ekspresji sygnatura zrębu-2 była związana ze zwiększoną gęstością naczyń krwionośnych guza i niekorzystnym wynikiem. Biorąc pod uwagę złożoną zależność komórek i cytokin, które regulują neoangiogenezę w nowotworach, 23 zrozumienie mechanizmu angiogenezy w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B musi czekać na opracowanie modeli zwierzęcych, które podsumowują biologię zrębu ludzkich guzów, która jest ujawniona przez sygnatury zrębu-1 i zrębu-2. Niemniej jednak niektóre aspekty fenotypów zrębowych rozlanego chłoniaka z dużych komórek B sugerują mechanizmy angiogenezy. Po pierwsze, naciekanie makrofagów w niektórych rozlanych chłoniakach z dużych limfocytów B może nadawać predyspozycję do angiogenezy, ponieważ w modelach eksperymentalnych makrofagi związane z nowotworem gromadzą się przed przełącznikiem angiogenezy i są wymagane do wystąpienia przełącznika25. Po drugie, ligand chemokiny CXC 12 (CXCL12) (zwany także czynnikiem pochodzącym z komórek zrębowych lub SDF-1), składnikiem sygnaturowym zrębu-2, jest chemokiną wydzielaną przez fibroblasty lub komórki śródbłonka, które mogą promować angiogenezę przez rekrutację komórek prekursorowych śródbłonka CXCR4 + z szpik kostny. 26 Po trzecie, antagonista angiogenezy, trombospondyna-2,27 jest składnikiem zrębu-1, co może wyjaśniać, dlaczego nowotwory o niskiej względnej ekspresji tego podpisu miały podwyższoną gęstość naczyń krwionośnych. Wreszcie, ekspresja genów związanych z adipocytami w rozlanych chłoniakach z dużych limfocytów B z wysoką ekspresją znakowania zrębu-2 może odgrywać rolę w angiogenezie, ponieważ niektóre komórki w tkance tłuszczowej mogą mieć potencjał różnicowania się w komórki śródbłonka.28 Alternatywnie, ekspresja genów związanych z tkanką tłuszczową może odzwierciedlać rekrutację mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego, które skutecznie dominają się w nowotworach29 i mogą stabilizować nowo utworzone naczynia krwionośne.
Biologiczne spostrzeżenia uzyskane dzięki naszej analizie dostarczają nowego spojrzenia na obecne i przyszłe badania kliniczne w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B Monoklonalne przeciwciało przeciwko VEGF, bewacizumabowi, jest obecnie badane w kilku badaniach klinicznych fazy 2 i fazy 3, w których uczestniczą pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B. 31 Na podstawie naszych wyników możliwe jest, że tylko podgrupa takich pacjentów – osoby z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, charakteryzujące się wysoką względną ekspresją sygnatury zrębu-2 i zwiększoną gęstością naczyń krwionośnych guza – mogą czerpać korzyści z tego inhibitora angiogenezy. Biorąc pod uwagę proangiogenną funkcję SDF-1, drobnocząsteczkowe inhibitory jego receptora, CXCR4, mogą wykazywać aktywność w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B. 32 Ciężka infiltracja niektórych rozlanych chłoniaków z dużych limfocytów B komórkami linii mieloidalnej podnosi możliwość, że przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko antygenom w komórkach linii mieloidalnej mogą zakłócać interakcje troficzne między tymi komórkami a komórkami złośliwymi. Przeciwciała przeciw CTGF wykazały aktywność w przedklinicznych modelach raka33 i mogą zakłócać interakcje między środowiskiem w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B. Ostatecznie łączone terapie, które celują w mechanizmy onkogenne w komórkach nowotworowych, jak również interakcje w mikrośrodowisku guza mogą okazać się synergistyczne.
[więcej w: dentysta legnica, chirurgia dentystyczna, gabinet dentystyczny ]