Podpisy genów stromalnych w chłoniakach wielkokomórkowych ad 7

Analiza immunohistochemiczna próbek biopsyjnych od pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B. Panel A pokazuje, że fibronektyna, składnik sygnatury zrębu-1, była zlokalizowana w widocznym miejscu w włóknistych pasmach biegnących pomiędzy złośliwymi komórkami w próbkach biopsyjnych. Panele B, C i D wykazują metaloproteina-zę 9 macierzy (MMP9), odpowiednio wydzieloną białkową kwasową bogatą w cysteinę (SPARC) i czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF). Każdy z tych składników sygnatury zrębu-1 był zlokalizowany głównie w komórkach histiocytarnych infiltrujących próbki biopsyjne. Panele E i F pokazują kolokalizację SPARC i CTGF z markerem mielomonocytowym CD68. Panel G pokazuje szacunki Kaplan-Meier dotyczące całkowitego przeżycia w zależności od poziomu ekspresji SPARC. Panele H i I pokazują gęstość naczyń krwionośnych guza według analizy immunohistochemicznej komórek śródbłonka CD34 + w próbkach biopsyjnych. Przedstawiono reprezentatywne przypadki o niskiej lub wysokiej gęstości naczyń krwionośnych (komórki CD34 + na .m2). Panel J pokazuje korelację między gęstością naczyń krwionośnych guza a oceną zrębu. W przypadku barwienia immunohistochemicznego fibronektyna, składowa sygnatury zrębu-1, była umiejscowiona w włóknistych pasmach biegnących pomiędzy komórkami nowotworowymi w próbkach biopsyjnych otrzymanych od pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, zgodnie z jego rolą w macierzy pozakomórkowej. formowanie (Figura 4A). Przeciwnie, produkty białkowe trzech innych genów stromalu-1 – MMP9, SPARC i CTGF – były zlokalizowane głównie w naciekach komórek histiocytarnych w próbkach biopsyjnych od pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (Figura 4B, 4C i 4D). W analizie immunofluorescencyjnej SPARC i CTGF były kolokalizowane za pomocą CD68, markera dla komórek w linii monocytowej (fig. 4E i 4F). Zgodnie z oczekiwaniami dla produktu genu zrębu-1, wyższe poziomy białka SPARC były związane ze zwiększonym całkowitym przeżyciem (Figura 4G). Zatem sygnatura zrębu-1 odzwierciedla reakcję gospodarza bogatego w monocyty na chłoniaka, co jest związane z obfitym odkładaniem się macierzy pozakomórkowej.
Na koniec podejrzewaliśmy, że wysoka względna ekspresja sygnatury zrębu-2 (tj. Wysoki wynik w zrębie) odzwierciedlałaby gęstość naczyń krwionośnych nowotworu, biorąc pod uwagę związek między wieloma genami sygnaturowymi zrębu-2 i angiogenezą. Rzeczywiście, ilościowa miara gęstości naczyń krwionośnych korelowała istotnie z oceną zrębu (r = 0,483, P = 0,021) (Figura 4H, 4I i 4J).
Dyskusja
Zmienność biologiczna wśród rozlanych guzów dużych chłoniaków z komórek B, mierzona za pomocą sygnatur ekspresji genów, ma stały związek z odpowiedzią na leczenie, niezależnie od zastosowanego schematu. Konkretnie, korzyść związana z immunoterapią rytuksymabem w połączeniu z chemioterapią była widoczna zarówno w aktywowanych podtypach typu B-komórkowo-podobnego do komórki B, jak i typu B, w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B (Figura 1A i Figura 7 w Dodatkowym Dodatku ). Co więcej, kilka innych sygnatur ekspresji genów, które przewidywały przeżycie wśród pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię CHOP, zachowało swoją siłę prognostyczną wśród pacjentów, którzy otrzymali R-CHOP. W związku z tym przyszłe badania kliniczne nad chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B powinny uwzględniać metody ilościowe w celu rozróżnienia tych różnic biologicznych, tak aby można było porównać kohorty pacjentów w różnych próbach, a odpowiedzi na leczenie można powiązać z określonymi fenotypami nowotworów.
Model przeżycia obejmuje dwie sygnatury ekspresji genów, stromal-1 i zrębu-2, które odzwierciedlają charakter niezłośliwych komórek w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B
[przypisy: implanty zębów, naklejka na legitymację, chirurgia dentystyczna ]