Podpisy genów stromalnych w chłoniakach wielkokomórkowych ad 6

Ocena zrębu była zmiennie obecna zarówno w chłoniaku zarodkowym, jak w centrum B, jak i aktywowanym, przypominającym komórki B, rozlanym chłoniakowi z dużych limfocytów B, co sugeruje, że zręby stanowią biologiczne cechy mikrośrodowiska guza, które można uzyskać podczas patogenezy. obu podtypów chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (Figura 3). Geny określające elementy kodujące sygnaturę zrębu-1 macierzy pozakomórkowej, w tym fibronektyny, osteonektyny, różnych izoform kolagenu i lamininy oraz czynnika antyangiogennego trombospondyny (Figura 3 oraz Tabela 3 w Dodatku Uzupełniającym). Ten podpis również koduje modyfikatory syntezy kolagenu (LOXL1 i SERPINH1), białka, które przebudowują macierz pozakomórkową (MMP2, MMP9, MMP14, PLAU i TIMP2) i czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF), wydzielane białko, które może inicjować fibrotyczne odpowiedzi.16 Ponadto, sygnatura zrębu-1 obejmuje geny, które są charakterystycznie wyrażane w komórkach w linii monocytowej, takich jak CEBPA i CSF2RA.
Sygnatura zrębu-1 była istotnie powiązana z kilkoma poprzednio opracowanymi sygnaturami ekspresji genów17 na podstawie analizy wzbogacenia zestawu genów18. Dwie z tych sygnatur obejmują geny, które są skoordynowane w prawidłowych tkankach mezenchymalnych, ale nie w podgrupach krwiotwórczych, z których wiele kodują białka macierzy pozakomórkowej (współczynnik fałszywej odkryć, <0,001) (Figura 2B i Figura 6A w Dodatku Dodatkowym). 19 Wzbogacono również sygnaturę monocytów , zawierającą geny, które są bardziej eksprymowane w monocytach krwi CD14 + niż w B komórki, limfocyty T lub komórki NK (współczynnik fałszywego wykrywania, 0,014) (rysunek 2B i rysunek 6B w dodatkowym dodatku). Natomiast sygnatura pan-T-cell nie była związana z sygnaturą zrębu-1 (figura 2B i figura 6B w dodatkowym dodatku). Te wyniki sugerują, że wysoka ekspresja sygnatury zrębu-1 identyfikuje guzy z silnym odkładaniem pozakomórkowej matrycy i infiltracją przez komórki linii monocytowej.
Kilka genów sygnaturowych zrębów-2 koduje dobrze znane markery komórek śródbłonka, w tym czynnik von Willebranda i CD31 (cząsteczka adhezyjna komórek śródbłonka płytek krwi lub PECAM1), podobnie jak inne geny ekspresjonowane specyficznie w śródbłonku, takie jak EGFL7, MMRN2, GPR116, i SPARCL1 (Tabela 3 w dodatkowym dodatku). Ta sygnatura obejmuje także geny kodujące kluczowe regulatory angiogenezy: receptor związany z kinazą (KDR) (receptor 2 receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego [VEGF]); GRB10 (białko 10 związane z receptorem czynnika wzrostu), które pośredniczy w przekazywaniu sygnałów przez KDR; integryna alfa 9, która wzmacnia sygnalizację VEGF; TEK (kinaza tyrozynowa, śródbłonek), receptorowa kinaza tyrozynowa dla cytokiny angiopoetyny; ROBO4, specyficzna dla śródbłonka cząsteczka kierująca cząsteczkami, która reguluje angiogenezę; i ERG (gen homologu onkogenu E26 wirusa Erytroplastozy wirusa E), czynnik transkrypcyjny wymagany do tworzenia rurki śródbłonkowej. Geny sygnaturowe stromalu-2 CAV1, CAV2 i EHD2 kodują komponenty kaweoli, które są wyspecjalizowanymi strukturami błony komórkowej, które są obfite w komórkach śródbłonka i są wymagane do angiogenezy.20,21 Chociaż sygnatura zrębu-2 zawiera dużą liczbę geny ekspresjonowane w komórkach śródbłonka, inne ekspresjonowane są tylko w adipocytach, w tym ADIPOQ, FABP4, RBP4 i PLIN.
Rysunek 4
[więcej w: dentysta wrocław, dentofobia, dentysta legnica ]