Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową ad 5

Średnie dobowe jednostki przyspieszenia, oceniane przez dwa przyspieszeniomierze noszone przez każdego pacjenta, były silnie skorelowane (r = 0,99) (ryc. S3 w dodatkowym dodatku). Tabela 2. Tabela 2. Skuteczność i bezpieczeństwo Punkt końcowy. Rysunek 1. Rysunek 1. Continue reading „Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową ad 5”

Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową czesc 4

Pod koniec badania pacjenci wypełniali ankietę wskazującą, w którym okresie czuli się lepiej (pierwszy okres, drugi okres lub brak preferencji). Analiza statystyczna
Ponieważ żadne wcześniejsze badania niewydolności serca nie wykorzystały głównej miary wyniku, którą wykorzystaliśmy w naszym badaniu, oparliśmy nasze obliczenia mocy na poprzednich danych dla drugorzędowych punktów końcowych w badaniach niewydolności serca. W projekcie krzyżowym oszacowaliśmy, że zapis 94 pacjentów będzie miał moc 80% do wykrycia minimalnej klinicznie znaczącej różnicy 5 punktów w podsumowaniu klinicznym Kwestionariusza kardiomiopatii Kansas City i że zapis 60 pacjentów zapewni moc ponad 90% do wykrycia minimalnej klinicznie znaczącej różnicy wynoszącej 43 mw 6-minutowej odległości spaceru13. Szacunki uzyskane na podstawie danych dotyczących odtwarzalności za pomocą innego przyspieszeniomierza u 49 starszych, siedzących ochotników wskazały, że podanie 100 pacjentów zapewni moc 90% do wykrycia względnego efektu leczenia wynoszącego w przybliżeniu 2,5% początkowego pomiaru. 13,20 Docelowa liczba wynosiła około 100 pacjentów.
W przypadku wszystkich końcowych punktów podziału, analizę przeprowadzono na podstawie zamiaru leczenia i zastosowano liniowy model mieszany z terminami o ustalonym efekcie dla sekwencji, okresu badania i leczenia.21 Uwzględniono pojęcie efektu losowego. skorelowane pomiary dla każdego pacjenta.22 Dla pierwotnego punktu końcowego analizy wrażliwości obejmowały model mieszany ze 100 wielokrotnymi imputacjami dla brakujących danych i analizę, która wykorzystywała sparowany test t w krzyżowej strukturze projektu (warunki traktowania i efektu okresu) w pacjenci z danymi dla dwóch okresów badania. Continue reading „Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową czesc 4”

Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową cd

Pacjenci zostali poinstruowani, aby nosić przyspieszeniomierze przez 24 godziny dziennie, z wyjątkiem kąpieli lub pływania. Każdy akcelerometr został dopasowany do pacjenta za pomocą numeru seryjnego i aktywowany w momencie jego wydawania, zapewniając dane z datą i datą zsynchronizowane z protokołem badania. Akcelerometry mierzą ruch zgodnie z opisem w dodatkowym dodatku. Pomiary przyspieszenia są wyrażone jako arbitralne jednostki przyspieszenia. Są one przechowywane jako 15-minutowe zbiorcze akcelerometry (96 punktów danych na dzień). 15-minutowe skumulowane zespoły przyspieszeniomierza zostały zsumowane w ciągu 24 godzin, aby zapewnić codzienne jednostki przyspieszenia.
Randomizacja z użyciem zablokowanych bloków, która była stratyfikowana w zależności od miejsca badania, została wykorzystana do przypisania pacjentów w stosunku 1: do jednej z dwóch grup leczenia (6 tygodni, najpierw placebo z krzyżowaniem do 6 tygodni mononitanu izosorbidu lub 6 tygodni monoazotanu izosorbidu najpierw z przejście do 6 tygodni stosowania placebo). Continue reading „Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową cd”

Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową ad

Przyłbice przyspieszone przez pacjenta zapewniają ciągłą ocenę aktywności fizycznej w codziennym życiu i mogą dokładniej odzwierciedlać wpływ terapii na stan funkcjonalny.18,19 W związku z tym przeprowadziliśmy działanie azotanu na tolerancję czynności w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (NEAT- HFpEF), aby przetestować hipotezę, że monoazotan izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu zwiększy codzienny poziom aktywności u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, co oceniają przyspieszeniomierze zużyte przez pacjenta.13 Metody
Przestudiuj badanie
Próba NEAT-HFpEF była sponsorowana przez National Heart, Lung and Blood Institute. Protokół został zatwierdzony przez komisję ds. Przeglądu protokołów instytutowej sieci badań klinicznych niewydolności serca i monitorowany przez sieć monitorującą dane i monitorowanie bezpieczeństwa. Komitet ds. Etyki w każdej z uczestniczących stron zatwierdził projekt próbny. Zbieranie danych, zarządzanie nimi i analiza były wykonywane w ośrodku koordynującym dane w Duke Clinical Research Institute. Wszyscy autorzy dokonali przeglądu i zatwierdzili rękopis oraz ponoszą pełną odpowiedzialność za dokładność i kompletność danych oraz za wierność tego raportu w protokole badania, który jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Continue reading „Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową ad”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte czesc 4

Jest to niezwykłe, ponieważ istnieje tylko u naczelnych. Postawiliśmy hipotezę, że u naczelnych, TUBB8 wpływa na zachowanie mikrotubul w oocytach, w których samoorganizacja mikrotubul i białek motorycznych kieruje zespołem mejotycznego wrzeciona i orientacją chromosomu.18,19 Uderzająco odkryliśmy, że TUBB8 jest jedynym izotypem .-tubuliny wyrażanym w wysoki poziom na różnych etapach rozwoju ludzkiego oocytu i jest zasadniczo nieobecny w dojrzałych plemnikach oraz w tkankach somatycznych, takich jak mózg i wątroba (ryc. S4 w dodatkowym dodatku). Immunobarwienie ludzkich oocytów na różnych etapach rozwoju przy użyciu pozornie swoistego przeciwciała anty-TUBB8 – lub przeciwciała anty-FLAG, w przypadku ludzkiego oocytu pęcherzyka płciowego, poddanego mikroiniekcji z komplementarnym RNA TUBB8-FLAG, potwierdziło, że TUBB8 rzeczywiście jest zlokalizowane na wrzecionie (Rys. Implikacje strukturalne
Zmapowaliśmy zmutowane reszty TUBB8 na strukturze atomowej tubuliny (Protein Data Bank [PDB] code 3JAS) .20 S176 znajduje się na podłużnej granicy między złożonymi dimerami, gdzie oddziałuje z .-tubuliną (ryc. S6A w dodatku uzupełniającym ) i leży w kluczowym regionie (V177-S178-D179) w pętli .-T5, która zmienia hydrolizę guanozyno-trifosforanową (GTP). 20,21 Jest prawdopodobne, że mutacja S176L zakłóca podłużne interakcje, hamując w ten sposób montaż mikrotubuli. Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte czesc 4”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte cd

W obrazach mikroskopowych polaryzacyjnych na panelu B kolor czerwony wskazuje wewnętrzne odbicie sygnału światła wejściowego; do wizualizacji oocytów od pacjenta, zastosowano najwyższą możliwą intensywność wejściową, aby wykluczyć możliwość obecności dowolnego wrzeciona. Normalne oocyty i oocyty z dotkniętych członków rodziny (panel C) zostały immunologicznie wyznakowane przeciwciałami przeciwko .-tubulinie, aby uwidocznić wrzeciono (zielone) i zostały wybarwione kontrastowo przy użyciu Hoechst 33342 w celu wizualizacji DNA (niebieski). Zidentyfikowaliśmy rodzinę czteropokoleniową (Rodzina 1) z rzadkim autosomalnym dominującym modelem dziedziczenia pierwotnej niepłodności kobiecej (Ryc. 1). Małżonkowie dotkniętych kobiet miały prawidłową liczbę plemników, z normalnymi cechami morfologicznymi i ruchliwości plemników. Próba IVF u pacjenta III-5 dała oocyty, które były w metafazie I (tabela 1); te oocyty nie dojrzewają nawet po rozszerzonej hodowli in vitro. W Pacjentach III-4 śródtoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika dawało trzy oocyty w metafazie I i jedną z nieprawidłowymi cechami morfologicznymi; żaden z tych oocytów nie miał widocznego wrzeciona na mikroskopie polaryzacyjnym (ryc. Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte cd”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad

Instytucjonalna komisja rewizyjna Shanghai Medical College of Fudan University zatwierdziła badanie, a uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Dodatkowe informacje znajdują się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Procedury badania
Sekwencjonowaliśmy exomy trzech dotkniętych chorobą kobiet i dwóch kobiet z rodziny 1, wykorzystując technologię Agilent SureSelect Whole Exome oraz technologię sekwencjonowania Illuminy. Wariant uznawano za mutację kandydata, jeśli był obecny u wszystkich trzech dotkniętych chorobą kobiet, był nieobecny w dwóch kontrolach i nie był wcześniej zgłaszany lub miał częstość występowania poniżej 0,1% w wariancie wariantu 1000 genomów, NHLBI. (National Heart, Lung and and Blood Institute) Baza danych projektu Exome Sequencing oraz Exome Aggregation Consortium. Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie Sanger z genu kandydata u członków rodzin od do 24 (więcej informacji na ten temat znajduje się w sekcji Metody w dodatkowym dodatku). Testowaliśmy ekspresję genową w oocytach, przewidywaliśmy wpływ potencjalnych mutacji na strukturę białka i testowaliśmy funkcjonalne efekty mutacji in vitro, w komórkach HeLa, w drożdżach oraz w komórkach jajowych u myszy i ludzi (patrz sekcja Metody w Dodatku Dodatek). Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte

Rozmnażanie się ludzi zależy od połączenia dojrzałej komórki jajowej z plemnikiem w celu utworzenia zapłodnionego jaja. Genetyczne zdarzenia prowadzące do zatrzymania dojrzewania ludzkiego oocytu są nieznane. Metody
Sekwencjonowaliśmy egzoty pięciu członków czteropokoleniowej rodziny, z których trzech miało bezpłodność z powodu mejozy jaja, którą aresztowałem. Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie Sangera kandydującego genu, TUBB8, w próbkach DNA od tych członków, dodatkowych członków rodziny i członków 23 innych dotkniętych rodzin. Ekspresję TUBB8 i wszystkich innych izotypów .-tubuliny oceniano w ludzkich oocytach, wczesnych zarodkach, plemnikach i kilku tkankach somatycznych za pomocą ilościowego testu odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy. Oceniliśmy wpływ mutacji TUBB8 na złożenie heterodimeru składającego się z jednego polipeptydu .-tubuliny i jednego polipeptydu .-tubuliny (heterodimer . / .-tubuliny) in vitro, na architekturze mikrotubul w komórkach HeLa, na dynamice mikrotubul w drożdżach komórki i na montaż wrzeciona w komórkach jajowych u myszy i ludzi. Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte”

Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową ad 7

Dane z akcelerometru mają dużą gęstość, są ilościowe i gromadzone w sposób ciągły w warunkach codziennego życia.18,19 Ponadto ostatecznym celem terapii zalecanych w celu poprawy tolerancji wysiłku jest rzeczywiście ułatwienie aktywności. Brak aktywności sprzyja dalszej dekoncentracji i słabości wśród pacjentów z niewydolnością serca3 i jest niezależnie związany z zapadalnością i szkodliwymi skutkami niewydolności serca.26-28 Jeśli czynniki behawioralne lub środowiskowe mają znaczący wpływ na chęć lub zdolność pacjenta do aktywności, poprawa tolerancji wysiłku nie może prowadzić do zwiększenia aktywności. Jednak nasi pacjenci wskazywali, że ich aktywność była głównie ograniczona przez objawy niewydolności serca. Ponadto zaobserwowaliśmy spadek poziomu aktywności mononitanu izosorbidu zamiast braku zmian. Spadek aktywności wystąpił przy braku niekorzystnego wpływu na submaksymalną wydolność wysiłkową lub spostrzegawczą tolerancję wysiłku, ocenianą w 6-minutowym teście marszu i w związku z niekorzystnymi pod względem kierunkowym, aczkolwiek nieistotnymi, wpływami na wyniki jakości życia. Te odkrycia sugerują, że poziomy aktywności były wrażliwe na niekorzystne działanie monoazotanu izosorbidu poza liczbowo wyższy wskaźnik jawnych objawów wymagających przerwania badania od leku.
Wartości bezwzględne dla jednostek przyspieszeniomierzy i czasu aktywności na dzień oparte na takich jednostkach są bardzo wrażliwe na projekt urządzenia, lokalizację ciała, tryb pozyskiwania danych, dane analityczne, wartości progowe aktywności i populację pacjentów.18,19 W związku z tym porównanie w przypadku innych badań jest trudne. Continue reading „Mononitrate izosorbidu w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową ad 7”

Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych

Wyższe niż normalne poziomy krążących trójglicerydów są czynnikiem ryzyka niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej. Wykazano, że aktywacja lipazy lipoproteinowej, enzymu, który jest hamowany przez 4 podobne do angiopoetyny (ANGPTL4), obniża poziomy krążących trójglicerydów. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL4 w próbkach pobranych od 42 930 uczestników o przewadze europejskich przodków w badaniu genetyki ludzkiej DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy powiązania między poziomami lipidów i wariantem missense E40K (który był związany ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w osoczu) i innymi mutacjami inaktywującymi. Następnie przebadaliśmy pod kątem związku między chorobą wieńcową a wariantem E40K i innymi mutacjami inaktywującymi u 10,552 uczestników z chorobą wieńcową i 29 223 kontrolami. Zbadaliśmy również wpływ ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko ANGPTL4 na poziomy lipidów u myszy i małp.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 1661 heterozygot i 17 homozygot dla wariantu E40K i 75 uczestników, którzy mieli 13 innych monoallelicznych inaktywujących mutacji w ANGPTL4. Continue reading „Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych”