Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 7

Należy również zauważyć, że w przypadku niektórych nowotworów, głównie nerwiaka niedojrzałego, nastąpił wzrost śmiertelności w późnym okresie ostatnich dziesięcioleci, przypuszczalnie przypisywany zwiększonej intensywności leczenia, która spowodowała poprawę 5-letniego przeżycia, ale zwiększone ryzyko późnych skutków i opóźnienia nawrót lub progresja pierwotnego raka. Ogólny spadek śmiertelności z wszystkich przyczyn można przypisać przede wszystkim zmniejszeniu częstości zgonów z powodu nawrotu lub progresji pierwotnych nowotworów złośliwych, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań, 12,25 i sugeruje, że 5-letnie osoby, które przetrwały więcej ostatnie epoki mają bardziej trwałe remisje lub bardziej korzystną odpowiedź na leczenie w przypadku nawrotu lub nawrotu pierwotnych nowotworów. Łączna poprawa leczenia pierwotnych nowotworów i zmniejszenie śmiertelności związanej ze zdrowiem doprowadziły do względnego zmniejszenia o prawie 50% śmiertelności z późnej przyczyny wśród osób, które przeżyły raka wieku dziecięcego (z 10,7% po 15 latach od rozpoznania u osób, które przeżyły od 1970 r. do 5,8% wśród osób, które przeżyły w latach 90.).
Nasze wcześniejsze badanie danych z rejestru sugerowało, że osoby, które przeżyły w ostatnich epokach, mogą mieć mniejsze ryzyko zgonu z powodu późnych skutków terapii przeciwnowotworowej niż osoby, które przeżyły we wcześniejszych epokach. [24] Duży rozmiar kohorty CCSS i jej szczegółowe dane dotyczące leczenia dostarczyły przekonujących dowodów zmniejszenie częstości zgonów z powodu kolejnych nowotworów, przyczyn sercowych i płuc w ciągu trzech dekad. Jednak każda ocena naszych obecnych ustaleń musi uwzględniać kilka ograniczeń naszego badania. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 7”

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 6

Wpływ ery leczenia na względny wskaźnik zgonu z przyczyn związanych ze zdrowiem został osłabiony w modelach skorygowanych o leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (nieskorygowany wskaźnik względny, 0,88, skorygowany wskaźnik względny, 1,02) i guz Wilmsa (wskaźnik względny, 0,68 i 0,80), ale nie w modelach skorygowanych o leczenie chłoniaka Hodgkina (względna stopa, 0,79 w obu modelach) i gwiaździak (względna stopa, odpowiednio 0,81 i 0,82). Dyskusja
Podejście do leczenia nowotworów u dzieci rozwinęło się w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat, a celem ogólnym było osiągnięcie coraz częstszych wyleczeń, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka krótkotrwałych i długotrwałych efektów toksycznych.4,5 W tym badaniu potwierdziliśmy wcześniej opublikowane dane pokazujące, że pacjenci leczeni w latach 90. mieli znacznie niższy wskaźnik zgonu z powodu nawrotu lub progresji pierwotnego raka niż pacjenci, którzy byli leczeni w poprzednich dziesięcioleciach.10, 24-26 Teraz udokumentujemy również obniżoną liczbę zgonów z późne skutki związane z leczeniem, takie jak późniejsze nowotwory i stany sercowo-płucne. Ponadto, wyniki uzyskane z kohorty CCSS dostarczają dowodów, że strategia zmniejszania ekspozycji na leczenie w celu zmniejszenia częstości późnych skutków przekłada się na znaczące zmniejszenie obserwowanej późnej śmiertelności i wydłużenie okresu życia dzieci i młodzieży. nastolatków, którzy z powodzeniem leczą się z powodu raka.
Uznanie ryzyka długotrwałych negatywnych konsekwencji terapii 6-8 spowodowało zaprojektowanie i przetestowanie nowszych schematów leczenia w celu zmniejszenia możliwości wystąpienia późnych skutków. Osiągnięto to na ogół dzięki zmniejszeniu ekspozycji terapeutycznych u pacjentów, u których stwierdzono niskie ryzyko nawrotu pierwotnego raka, jednocześnie zapewniając terapię, która utrzymywałaby lub poprawiała długoterminowe przeżycie bez choroby.14,27-35 Dostępność danych dotyczących ekspozycji na leczenie w kohorcie CCSS, w tym skumulowanych dawek większości schematów chemioterapeutycznych i dozymetrii dozymetrycznej radioterapii, stanowiło doskonałą okazję do oceny, czy zmniejszenie ryzyka obserwowane w późniejszym okresie leczenia było bezpośrednio związane ze zmniejszeniem ekspozycja terapeutyczna. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 6”

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 5

Podobne wzorce zaobserwowano w odniesieniu do redukcji standardowych współczynników śmiertelności (tabela S6 w dodatkowym dodatku). Zaobserwowaliśmy znaczące zmniejszenie liczby zgonów spowodowanych zgonem z jakiejkolwiek przyczyny związanej ze zdrowiem wśród osób, które przeżyły ostrą białaczkę limfoblastyczną (z 3,2% na początku lat 70. XX w. Do 2,1% w latach 90. XX wieku, P <0,001), z chłoniaka Hodgkina (z 5,3% do 2,6%, p = 0,006), guza Wilmsa (od 2,6% do 0,4%, p = 0,005) i gwiaździaka (od 4,7% do 1,8%, p = 0,02) (tabela 2), ale nie wśród osób, które przeżyły inny pierwotne grupy nowotworowe. Zmniejszyła się śmiertelność sercowa wśród pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (z 0,6% do 0,1%, P = 0,003), chłoniakiem Hodgkina (od 0,9% do 0,5%, P = 0,06), guzem Wilmsa (od 0,3% do 0%, P = 0,04) i gwiaździak (od 0,9% do 0%, P = 0,02), a wskaźnik zgonów z kolejnych nowotworów był znacząco zmniejszony u osób, które przeżyły nowotwór Wilmsa (z 1,9% do 0%, P <0,001).
Skutki zmian w leczeniu
Rycina 2. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 5”

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci czesc 4

Ci pacjenci dostarczyli łącznie 70 806 osobo-lat obserwacji. Spośród osób, które przeżyły, 30% było w wieku od 30 do 39 lat, a 15% było w wieku powyżej 40 lat w ostatniej obserwacji (mediana wieku, 28,5 lat, zakres od 5,5 do 58,5). Ogółem 57% pacjentów otrzymało radioterapię, w tym 77% osób, które przeżyły w latach 70-tych, w porównaniu do 41% w latach 90-tych. Natomiast więcej osób, które przeżyły, otrzymywało chemioterapię (w tym antracykliny i środki alkilujące) w latach 90-tych niż w latach 70-tych, ale średnia skumulowana dawka chemioterapeutyków była niższa (tabela S2 i ryc. S1 i S2 w dodatkowym dodatku). Stawki śmierci
Rysunek 1. Rycina 1. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci czesc 4”

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci cd

Oszacowaliśmy skumulowaną częstość zgonu związanego z przyczyną, stratyfikowanego według epoki leczenia, zdefiniowanej w odstępach 5-letnich lub 10-letnich i zgodnie z pierwotną diagnozą raka. Wyliczyliśmy standaryzowane wskaźniki śmiertelności w celu ilościowego określenia wskaźnika zgonu w kohorcie CCSS w porównaniu z odsetkami w populacji USA, w zależności od wieku, roku kalendarzowego i płci. Zastosowaliśmy wielowymiarowe modele wykładnicze w celu oceny względnych wskaźników, z 95-procentowymi przedziałami ufności, zgonów z przyczyn związanych ze zdrowiem w poszczególnych epokach leczenia, w porównaniu z okresem leczenia referencyjnego od 1970 do 1979 roku, po dostosowaniu do płci, rozpoznaniu pierwotnego raka, wiek w momencie rozpoznania i osiągnięty wiek (który został zdefiniowany jako segmenty jednorocznych przedziałów regresji wykładniczej, modelowane według naturalnych splajnów sześciennych z węzłami po 10, 20, 30 i 40 latach). Postawiliśmy hipotezę, że jeśli zmiany w leczeniu były odpowiedzialne za zmiany w śmiertelności, dostosowanie do leczenia powinno złagodzić obserwowane skutki epok leczenia. Tak więc, w obrębie określonych pierwotnych grup nowotworów, ocenialiśmy zmiany w śmiertelności, porównując efekty okresu leczenia z i bez korekty dla zmiennych leczenia w modelu, po dostosowaniu do płci, wieku przy diagnozie i osiągniętym wieku.
Aby rozszerzyć analizę opartą na regresji z wizualnym opisem zmian w leczeniu według epoki, obliczyliśmy wyniki leczenia poszczególnych osobników z wielowymiarowego, fragmentarycznego modelu wykładniczego, który zawiera zmienne lecznicze, z dostosowaniem do płci, wieku przy diagnozie i osiągniętym wiekiem, ale nie z dostosowaniem do ery leczenia. (Szczegóły dotyczące wyprowadzania i wykorzystania wyniku leczenia są podane w Rozdziale Dodatku Uzupełniającego, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.)
Dla każdego, kto przeżył, z brakującymi danymi dotyczącymi leczenia, używaliśmy metod wielokrotnego imputacji.22 (Szczegóły dotyczące zastosowanych metod i związanej z nimi analizy wrażliwości przedstawiono w Rozdziale 2 Dodatku Uzupełniającego.) Dla 440 pacjentów z Kanady, dla których przyczyna zgonu była nieznana, wykorzystaliśmy metodę przewidywania-średniej-dopasowania, aby przypisać przyczynę śmierci, używając wieku w momencie rozpoznania, roku diagnozy, instytucji leczenia, grupy diagnozowania raka i zmiennych leczenia jako czynników predykcyjnych przyczyn zgonu. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci cd”

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad

Jednak wraz ze wzrostem przeżywalności w ciągu 5 lat okazało się, że osoby, które przeżyły raka wieku dziecięcego, były narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i zagrażających życiu późnych skutków6-8 oraz nadmiernej śmiertelności (tj. Zgonu .5 lat po diagnoza) .9-16 Poprzednie wyniki badania Survivor Act (CCSS) z dzieciństwa wykazały, że 30 lat po rozpoznaniu raka u dzieci zmarło 18% 5-letnich osób, które przeżyły chorobę. W ostatnich dziesięcioleciach stratyfikacja ryzyka terapii w coraz większym stopniu kierowała projektami schematów leczenia większości nowotworów u dzieci. Niedawna ekspansja kohorty CCSS, która obejmuje obecnie osoby, które przeżyły raka, u których zdiagnozowano raka od 1970 r. Do 1999 r., Stanowi doskonałą okazję do oceny zmian w czasie w terapii oraz wpływu tych zmian na ogólną i specyficzną dla przyczyn śmiertelność.
Metody
Populacja
CCSS jest wieloinstytucjonalnym, retrospektywnym, kohortowym badaniem szpitalnym, z podłużną obserwacją osób, które przeżyły raka dziecięcy, który został zdiagnozowany i leczony w 31 instytucjach w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie (https://ccss.stjude.org ). 34 033 kwalifikujących się pacjentów w naszym badaniu obejmowało osoby, które otrzymały diagnozę raka przed ukończeniem 21 lat, z początkowym leczeniem przeprowadzonym między stycznia 1970 a 31 grudnia 1999 r. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad”

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci

Wśród pacjentów, u których zdiagnozowano raka u dzieci w latach 70. i 80., 18% osób, które przeżyły 5 lat, zmarło w ciągu kolejnych 25 lat. W ostatnich dziesięcioleciach leczenie raka zostało zmodyfikowane w celu zmniejszenia zagrażających życiu późnych skutków. Metody
Oceniliśmy późną śmiertelność wśród 34 033 pacjentów w kohorcie z przeszczepionym rakiem z dzieciństwa, którzy przeżyli co najmniej 5 lat po chorobie wieku dziecięcego (tj. Raka zdiagnozowanego przed 21 rokiem życia), dla którego leczenie rozpoczęto w latach 1970-1999. Mediana okres obserwacji wynosił 21 lat (zakres od 5 do 38). Oceniliśmy czynniki demograficzne i chorobowe, które były związane ze śmiercią z przyczyn związanych ze zdrowiem (tj. Continue reading „Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad 7

W przypadku oocytów poddanych mikroiniekcji za pomocą dzikiego RNA TUBB8 dojrzewanie było normalne około 12 godzin po pęknięciu pęcherzyka zarodka, z wyraźnie widocznym trzpieniem w kształcie beczki (ryc. S12 w dodatku uzupełniającym). W przeciwieństwie do tego, mikroiniekcja dowolnego ze zmutowanych RNA TUBB8 spowodowała zatrzymanie dojrzewania i zniekształcone wrzeciono, jak również zmniejszenie szybkości wytłaczania pierwszego ciała polarnego (wskaźnik 6 do 33% w porównaniu do średniej [. SD] wskaźnik 61 . 2,2% w kontroli typu dzikiego) (Figura 4A). Powtórzyliśmy te eksperymenty przy użyciu wyższego stężenia RNA typu dzikiego, S176L i D417N TUBB8 (1000 ng na mikrolitr). Wyższe stężenie skutkowało poważnym lub całkowicie uszkodzonym zestawem wrzeciona z obydwoma zmutowanymi RNA (Figura 4B): fenotyp ludzkich komórek jajowych w procesie zatrzymania dojrzewania. Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad 7”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad 6

Wnioskujemy, że ekspresja in vivo zmutowanego TUBB8 powoduje rozerwanie struktury mikrotubuli, z poziomem zakłócenia zależnego od mutacji, i że zakłócenie jest silnie uzależnione od kontekstu izotypu .-tubuliny. Aby ocenić zdolność mutacji TUBB8 do zakłócania dynamiki mikrotubul, zbadaliśmy konsekwencje osadzenia ich w TUB2 w Saccharomyces cerevisiae (ryc. S9 w Dodatku Uzupełniającym). Otrzymaliśmy szczepy diploidalnych drożdży niosących każdą mutację w stanie heterozygotycznym, z wyjątkiem S176L. Stwierdziliśmy, że podobnie jak zarodniki drożdży niosących mutację D417N, 26 szczepów niosących mutację V229A lub mutację R262Q nie było żywych, obserwacja zgodna z zasadniczym zaburzeniem funkcji mikrotubuli (ryc. S10 w dodatkowym dodatku) . Haploidalne zarodniki niosące R2K, M300I i M363T były żywe, ale z różnym stopniem upośledzenia wzrostu. Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad 6”

Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad 5

Dane te ujawniają zakres defektów heterodimerycznych spowodowanych przez mutacje TUBB8. Niektóre z tych defektów można przypisać albo zmianom w równowadze, które rządzą zespołem de novo heterodimerów24, albo fałszowaniem; najbardziej prowadzą do zmniejszonej wydajności złożonych heterodimerów. Zakłócenie mikrotubulami w Vivo
Figura 3. Figura 3. Wpływ form dzikich i zmutowanych form TUBB8 na mikrotubule w komórkach HeLa Cells.HeLa transfekowano konstruktami zaprojektowanymi do ekspresji TUBB8 znakowanego FLAG-em (dziki i zmutowany). Panel A pokazuje wyniki immunobarwienia przeciwciałem wobec epitopu FLAG w celu wykrycia ekspresji transgenu (zielony) i barwienia immunologicznego przeciwciałem wobec .-tubuliny w celu wykrycia endogennej sieci mikrotubul (czerwony). Pokazano przykłady komórek eksprymujących różne transgenów, z mikrotubulami złożonymi w normalną lub nienormalną sieć międzyfazową lub z całkowitym zaniknięciem sieci mikrotubuli; w tych ostatnich komórkach etykieta FLAG pojawia się jako rozproszony, cętkowany wzór w całej cytoplazmie. Continue reading „Mutacje w TUBB8 i Meiotic Aresztowanie ludzkiego Oocyte ad 5”