Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych

Wyższe niż normalne poziomy krążących trójglicerydów są czynnikiem ryzyka niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej. Wykazano, że aktywacja lipazy lipoproteinowej, enzymu, który jest hamowany przez 4 podobne do angiopoetyny (ANGPTL4), obniża poziomy krążących trójglicerydów. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL4 w próbkach pobranych od 42 930 uczestników o przewadze europejskich przodków w badaniu genetyki ludzkiej DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy powiązania między poziomami lipidów i wariantem missense E40K (który był związany ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w osoczu) i innymi mutacjami inaktywującymi. Następnie przebadaliśmy pod kątem związku między chorobą wieńcową a wariantem E40K i innymi mutacjami inaktywującymi u 10,552 uczestników z chorobą wieńcową i 29 223 kontrolami. Zbadaliśmy również wpływ ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko ANGPTL4 na poziomy lipidów u myszy i małp.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 1661 heterozygot i 17 homozygot dla wariantu E40K i 75 uczestników, którzy mieli 13 innych monoallelicznych inaktywujących mutacji w ANGPTL4. Poziomy trójglicerydów były 13% niższe, a poziomy lipoprotein o dużej gęstości (HDL) były o 7% wyższe wśród nosicieli wariantu E40K niż u osób bez nośności. Nosiciele wariantu E40K również znacznie rzadziej niż nosiciele choroby niedokrwiennej mieli chorobę wieńcową (iloraz szans, 0,81, przedział ufności 95%, 0,70 do 0,92, P = 0,002). Homozygoty K40 miały znacznie niższe poziomy triglicerydów i wyższe poziomy cholesterolu HDL niż heterozygoty. Nosiciele innych mutacji inaktywujących również mieli niższe poziomy triglicerydów i wyższe poziomy cholesterolu HDL i rzadziej chorowali na chorobę wieńcową niż nosiciele. Przeciwciało monoklonalne zahamowania Angptl4 u myszy i małp zmniejszyło poziomy triglicerydów.
Wnioski
Nosniki E40K i inne mutacje inaktywujące w ANGPTL4 miały niższe poziomy triglicerydów i mniejsze ryzyko choroby wieńcowej niż nieporównywalne. Hamowanie Angptl4 u myszy i małp powodowało również odpowiednie zmniejszenie tych wartości. (Finansowane przez Regeneron Pharmaceuticals.)
Wprowadzenie
Poziom trójglicerydów w surowicy jest częściowo dziedziczny, a podwyższony poziom wiąże się z ryzykiem niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej.1-3 Badania nad randomizacją Mendla na genetycznie ustalonym poziomie triglicerydów sugerują, że związek ten jest przyczynowy.4 Dwie linie dowodów genetycznych ponadto ustalili przyczynową rolę triglicerydów w surowicy w ryzyku chorób sercowo-naczyniowych. Po pierwsze, donoszono, że inaktywacja mutacji w genie kodującym apolipoproteinę C3 (APOC3), składnik pozostałych cząstek, wiąże się ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w surowicy, zmniejszonym obciążeniem subkliniczną miażdżycą tętnic i zmniejszeniem ryzyka niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej, co sugeruje, że terapeutyczna modulacja APOC3 może zmniejszyć ryzyko choroby sercowo-naczyniowej.5-7 Po drugie, rzadkie niesynonimiczne warianty apolipoproteiny AV wiązały się ze zwiększonym poziomem triglicerydów w surowicy i podwojeniem ryzyka wczesnego zawału mięśnia sercowego.8
Lipaza lipoproteinowa (LPL) jest głównym enzymem, który hydrolizuje triglicerydy lipoproteinowe, uwalniając wolne kwasy tłuszczowe do wykorzystania przez klirens i usuwając z nich tkanki.9 Mutacje ścinające, które zwiększają aktywność LPL, zmniejszają poziomy triglicerydów w surowicy i ryzyko choroby sercowo-naczyniowej, podczas gdy mutacje, które zmniejszają funkcję LPL wykazano, że zwiększają poziomy triglicerydów w surowicy. 10, 11 Wśród endogennych modulatorów LPL są 3 podobne do angiopoetyny (ANGPTL3) i 4 podobne do angiopoetyny (ANGPTL4), dwa pokrewne sekrecyjne białka, które hamują LPL in vitro i in vivo i modulują przyjmowanie wolnych kwasów tłuszczowych w stanach głodowych i po posiłku.12-15 Myszy z niedoborem Angptl4 mają lepszy metabolizm lipidów i mniejsze zmiany miażdżycowe niż myszy bez tego niedoboru.16 Naturalnie występujące mutacje ludzkie w ANGPTL4, które inaktywują jego produkt białkowy, mogą stanowić pomost między tymi białkami. obserwacje w modelach zwierzęcych i możliwość podobnego działania u ludzi i oświetlają potencjalne cli efekty terapeutyczne antagonizmu ANGPTL4.
Zmodyfikowany aminokwas (missense) wariant E40K w ANGPTL4 był związany ze zmniejszonym poziomem triglicerydów i zwiększonym poziomem cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) 17. Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące związku tego wariantu z ryzykiem wieńcowym. choroba tętnic, z jednym raportem wykazującym zwiększone ryzyko18, a drugim wykazującym zmniejszone ryzyko.19 W tym badaniu początkowo badaliśmy powiązania między obecnością wariantu E40K a poziomami lipidów i chorobą wieńcową.
[hasła pokrewne: specjal med dobczyce, methocel, miesien krawiecki ]