Inaktywacja wariantów w ANGPTL4 i ryzyko choroby niedokrwiennej naczyń wieńcowych

Wyższe niż normalne poziomy krążących trójglicerydów są czynnikiem ryzyka niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej. Wykazano, że aktywacja lipazy lipoproteinowej, enzymu, który jest hamowany przez 4 podobne do angiopoetyny (ANGPTL4), obniża poziomy krążących trójglicerydów. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL4 w próbkach pobranych od 42 930 uczestników o przewadze europejskich przodków w badaniu genetyki ludzkiej DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy powiązania między poziomami lipidów i wariantem missense E40K (który był związany ze zmniejszonym poziomem triglicerydów w osoczu) i innymi mutacjami inaktywującymi. Następnie przebadaliśmy pod kątem związku między chorobą wieńcową a wariantem E40K i innymi mutacjami inaktywującymi u 10,552 uczestników z chorobą wieńcową i 29 223 kontrolami. Zbadaliśmy również wpływ ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko ANGPTL4 na poziomy lipidów u myszy i małp.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 1661 heterozygot i 17 homozygot dla wariantu E40K i 75 uczestników, którzy mieli 13 innych monoallelicznych inaktywujących mutacji w ANGPTL4.

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 7

Należy również zauważyć, że w przypadku niektórych nowotworów, głównie nerwiaka niedojrzałego, nastąpił wzrost śmiertelności w późnym okresie ostatnich dziesięcioleci, przypuszczalnie przypisywany zwiększonej intensywności leczenia, która spowodowała poprawę 5-letniego przeżycia, ale zwiększone ryzyko późnych skutków i opóźnienia nawrót lub progresja pierwotnego raka. Ogólny spadek śmiertelności z wszystkich przyczyn można przypisać przede wszystkim zmniejszeniu częstości zgonów z powodu nawrotu lub progresji pierwotnych nowotworów złośliwych, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań, 12,25 i sugeruje, że 5-letnie osoby, które przetrwały więcej ostatnie epoki mają bardziej trwałe remisje lub bardziej korzystną odpowiedź na leczenie w przypadku nawrotu lub nawrotu pierwotnych nowotworów. Łączna poprawa leczenia pierwotnych nowotworów i zmniejszenie śmiertelności związanej ze zdrowiem doprowadziły do względnego zmniejszenia o prawie 50% śmiertelności z późnej przyczyny wśród osób, które przeżyły raka wieku dziecięcego (z 10,7% po 15 latach od rozpoznania u osób, które przeżyły od 1970 r. do 5,8% wśród osób, które przeżyły w latach 90.).
Nasze wcześniejsze badanie danych z rejestru sugerowało, że osoby, które przeżyły w ostatnich epokach, mogą mieć mniejsze ryzyko zgonu z powodu późnych skutków terapii przeciwnowotworowej niż osoby, które przeżyły we wcześniejszych epokach. [24] Duży rozmiar kohorty CCSS i jej szczegółowe dane dotyczące leczenia dostarczyły przekonujących dowodów zmniejszenie częstości zgonów z powodu kolejnych nowotworów, przyczyn sercowych i płuc w ciągu trzech dekad. Jednak każda ocena naszych obecnych ustaleń musi uwzględniać kilka ograniczeń naszego badania.

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 6

Wpływ ery leczenia na względny wskaźnik zgonu z przyczyn związanych ze zdrowiem został osłabiony w modelach skorygowanych o leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (nieskorygowany wskaźnik względny, 0,88, skorygowany wskaźnik względny, 1,02) i guz Wilmsa (wskaźnik względny, 0,68 i 0,80), ale nie w modelach skorygowanych o leczenie chłoniaka Hodgkina (względna stopa, 0,79 w obu modelach) i gwiaździak (względna stopa, odpowiednio 0,81 i 0,82). Dyskusja
Podejście do leczenia nowotworów u dzieci rozwinęło się w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat, a celem ogólnym było osiągnięcie coraz częstszych wyleczeń, przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka krótkotrwałych i długotrwałych efektów toksycznych.4,5 W tym badaniu potwierdziliśmy wcześniej opublikowane dane pokazujące, że pacjenci leczeni w latach 90. mieli znacznie niższy wskaźnik zgonu z powodu nawrotu lub progresji pierwotnego raka niż pacjenci, którzy byli leczeni w poprzednich dziesięcioleciach.10, 24-26 Teraz udokumentujemy również obniżoną liczbę zgonów z późne skutki związane z leczeniem, takie jak późniejsze nowotwory i stany sercowo-płucne. Ponadto, wyniki uzyskane z kohorty CCSS dostarczają dowodów, że strategia zmniejszania ekspozycji na leczenie w celu zmniejszenia częstości późnych skutków przekłada się na znaczące zmniejszenie obserwowanej późnej śmiertelności i wydłużenie okresu życia dzieci i młodzieży. nastolatków, którzy z powodzeniem leczą się z powodu raka.
Uznanie ryzyka długotrwałych negatywnych konsekwencji terapii 6-8 spowodowało zaprojektowanie i przetestowanie nowszych schematów leczenia w celu zmniejszenia możliwości wystąpienia późnych skutków. Osiągnięto to na ogół dzięki zmniejszeniu ekspozycji terapeutycznych u pacjentów, u których stwierdzono niskie ryzyko nawrotu pierwotnego raka, jednocześnie zapewniając terapię, która utrzymywałaby lub poprawiała długoterminowe przeżycie bez choroby.14,27-35 Dostępność danych dotyczących ekspozycji na leczenie w kohorcie CCSS, w tym skumulowanych dawek większości schematów chemioterapeutycznych i dozymetrii dozymetrycznej radioterapii, stanowiło doskonałą okazję do oceny, czy zmniejszenie ryzyka obserwowane w późniejszym okresie leczenia było bezpośrednio związane ze zmniejszeniem ekspozycja terapeutyczna.

Redukcja późnej śmiertelności wśród 5-letnich chorych na raka u dzieci ad 5

Podobne wzorce zaobserwowano w odniesieniu do redukcji standardowych współczynników śmiertelności (tabela S6 w dodatkowym dodatku). Zaobserwowaliśmy znaczące zmniejszenie liczby zgonów spowodowanych zgonem z jakiejkolwiek przyczyny związanej ze zdrowiem wśród osób, które przeżyły ostrą białaczkę limfoblastyczną (z 3,2% na początku lat 70. XX w. Do 2,1% w latach 90. XX wieku, P <0,001), z chłoniaka Hodgkina (z 5,3% do 2,6%, p = 0,006), guza Wilmsa (od 2,6% do 0,4%, p = 0,005) i gwiaździaka (od 4,7% do 1,8%, p = 0,02) (tabela 2), ale nie wśród osób, które przeżyły inny pierwotne grupy nowotworowe. Zmniejszyła się śmiertelność sercowa wśród pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (z 0,6% do 0,1%, P = 0,003), chłoniakiem Hodgkina (od 0,9% do 0,5%, P = 0,06), guzem Wilmsa (od 0,3% do 0%, P = 0,04) i gwiaździak (od 0,9% do 0%, P = 0,02), a wskaźnik zgonów z kolejnych nowotworów był znacząco zmniejszony u osób, które przeżyły nowotwór Wilmsa (z 1,9% do 0%, P <0,001).
Skutki zmian w leczeniu
Rycina 2.